병원에서 서류정리 일을 하는 하비 피카, 두 번째 결혼에도 실패해 혼자 쓸쓸한 나날을 보내고 있다. 하비는 이런 불행한 처지를 만화가 친구 크럼에게 털어놓으면서 자신의 일상생활을 소재로 한 '아메리칸 스플렌더' 만화책을 출판한다. 이 만화책이 인기를 끌면서 팬을 자처하는 조이스와 일주일 만에 결혼하고 유명 토크 쇼까지 출연하게 된다. 그러나 암에 걸려 위기를 맞고 부인과 함께 암을 극복하는 과정을 만화책으로 만들어 다시 재기해 편안한 은퇴생활을 맞이하게 되는데.....
'평범한 삶은 꽤 복잡한 일이 다' 라고 한 진실한 미국인 하비 피카는 말한다. 클리블랜드 태생으로 병원에서 서류 정리를 하는 피카는 예측불허인 삶의 면면들을 관찰해 낸다. 또, 실재하는 코믹 북 작가이면서 다루기 힘든 시인인 그는 철학가, 재즈 애호가, 강박적인 수집가인 동시에 형편없는 살림꾼인 자신의 일상을 시로 써낸다. 공동 감독인 샤리 스프링어 버만과 로버트 펄치니는 극영화와 애니메이션, 그리고 다큐멘터리의 형식을 섞어가면서 그 주제만큼이나 창의적인 장르의 규칙을 거부하는 반전기 영화를 만들어냈다.